Fisiopatología de la Preñez y el Parto

Palabras Claves: Preñez, Parto prematuro, Restricción del crecimiento intrauterino, Endocannabinodes, Ambiente enriquecido.

Evaluación funcional del sistema endocannabinoide como posible blanco terapéutico para la prevención del parto prematuro.

El parto prematuro (PP) es la principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal. De los procesos patológicos que se han relacionado con el parto prematuro, la infección y/o la inflamación intrauterina son los que se encuentran más frecuentemente asociados a su inducción. Los endocannabinoides son mediadores lipídicos que actúan como ligandos de receptores cannabinoides activando así múltiples vías de señalización. Junto con las enzimas responsables de su síntesis y degradación, estos compuestos constituyen el sistema endocannabinoide (SEC). La señalización endocannabinoide regula casi todos los eventos de la preñez y, en la mayoría de los casos, los resultados óptimos sólo pueden lograrse en presencia de niveles de endocannabinoides fisiológicos. Tanto el silenciamiento, como la sobreexpresión de la señalización endocannabinoide “descarrilan” estos procesos. Éste es un rasgo de la señalización endocannabinoide que proporciona una vía para la manipulación médica en cada evento del embarazo. Sin embargo, el mecanismo por el cual el SEC ejerce su función todavía no se conoce en profundidad. Nuevas evidencias muestran un papel crítico de la decidua materna en el disparo del PP. Las células de la decidua materna sufren senescencia progresiva cuando se acerca el parto. Se ha demostrado que una de las principales causas del PP en ratones es la senescencia prematura de la decidua, lo que se ve agravado por la respuesta inflamatoria frente a un estímulo. En este contexto, el objetivo central de este proyecto es estudiar la participación del SEC en los mecanismos involucrados en el inicio del parto prematuro en la decidua y en las células inmunes que infiltran la decidua.  Además, se propone analizar la viabilidad de compuestos que modulan el SEC para el tratamiento del PP que permitirían ampliar los recursos disponibles ante el desafío terapéutico que enfrentan los obstetras en la prevención de este síndrome.

Por otro lado se sabe que el SEC se expresa en el cérvix humano, aunque su participación en la gestación y el parto no ha sido estudiada. Por lo cual nos propusimos este nuevo objetivo investigar si el SEC participa en los mecanismos involucrados en el disparo del PP tanto a nivel del cérvix, como de las células inmunes infiltrantes.

Dada la participación de la anandamida en las patologías reproductivas, una alternativa terapéutica novedosa en la pérdida temprana del embarazo y/o PP, debería focalizarse en la búsqueda de aumentar la actividad de la FAAH. Por esto, caracterizaremos el mecanismo de la reacción que transforma anandamida a ácido araquidónico y etanolamina catalizada por la enzima FAAH, para después ensayar tratamientos que puedan modular la actividad de esta enzima y ver cómo afectan el mecanismo de la reacción.

El ambiente enriquecido como estrategia para prevenir el parto prematuro y las  consecuencias en la descendencia en un modelo murino.  

El estilo de vida antes y durante el embarazo afecta tanto la salud materna y fetal. Numerosos estudios han demostrado que el estrés y la depresión materna crónica , asociado al estilo de vida, también es un factor que produce un aumento en el riesgo de tener un parto pretérmino y restricción del crecimiento intrauterino. Además, las intervenciones orientadas a reducir el estrés y la ansiedad materna tienen efectos positivos en algunas complicaciones de la gestación, como la preeclampsia, la pérdida temprana del embarazo, la diabetes gestacional y el parto prematuro.

En el laboratorio contamos con dos líneas de investigación que buscan evaluar si la estrategia enriquecimiento ambiental materno, definido como un estímulo biológicamente significativo y no invasivo de la vía sensorial en combinación con actividad física voluntaria, puede ser un tratamiento eficaz para prevenir los efectos deletéreos de las complicaciones durante la gestación.

Por un lado, utilizando un modelo murino de parto pretérmino inducido por un proceso inflamatorio, estudiamos los mecanismos involucrados en el desencadenamiento del parto y la eficacia del enriquecimiento ambiental materno para prevenirlo y además, disminuir las secuelas en las crías expuestas a un ambiente intrauterino desfavorable.

Por el otro, utilizando un modelo murino de estrés durante la gestación, buscamos evaluar los efectos beneficiosos del enriquecimiento ambiental materno sobre el curso del embarazo y la funcionalidad de la placenta.

A partir de los resultados obtenidos hasta el momento, la estrategia de enriquecimiento ambiental resulta una terapéutica prometedora para tratar patologías de la gestación y podría ser una terapia no invasiva y preventiva para las complicaciones del embarazo que eventualmente puede trasladarse a las mujeres gestantes. Además podría resultar beneficioso para disminuir las secuelas que están presentes en los niños y niñas que nacen demasiado pronto.

Evaluación de biomarcadores circulantes como método predictor de parto pretérmino.

La identificación temprana durante el embarazo de las mujeres en riesgo de parto pretérmino (PP) espontáneo es importante para que puedan beneficiarse de potenciales estrategias preventivas. Sin embargo, pocas estrategias han demostrado ser efectivas en la práctica y hasta el momento ninguna prueba biológica ha demostrado ser exacta para predecir el PP. Existe por lo tanto una clara necesidad de diseñar pruebas precisas y confiables que permitan que las mujeres con mayor riesgo de PP sean identificadas antes de la aparición de los síntomas.

Proponemos estudiar un panel biológico potencialmente predictivo de PP. Los nuevos componentes de este panel incluyen diferentes biomarcadores (BM) que son importantes tanto en el embarazo como en el trabajo de parto.

La progesterona (P4), actuando a través de sus receptores nucleares (PR), juega un papel crítico en el mantenimiento de la quiescencia uterina durante el embarazo. El parto, en todas las especies, se inicia por una serie concertada de mecanismos bioquímicos que antagonizan la capacidad de P4 / PR para regular los genes diana en el útero y el cuello uterino para mantener la quiescencia del miometrio. En el miometrio a término de las mujeres embarazadas, hay un dramático incremento en la proporción de 20α – dihidroprogesterona (20α-DHP) a P4. El 20α – DHP es un metabolito inactivo de P4 generado por la enzima 20α – hidroxiesteroide deshidrogenasa (20α – HSD). Por lo tanto, los primeros marcadores a evaluar son la concentración plasmática de progesterona, y la expresión proteica de sus receptores nucleares y de la enzima 20α – HSD, en células de sangre periférica de mujeres embarazadas.

Se ha propuesto que una de las vías de señalización asociadas al inicio del parto podría ser el sistema endocannabinoide (SEC), que ha sido involucrado en diversos aspectos de la regulación de la fisiología del sistema inmune y reproductivo femenino.

Numerosos estudios demuestran que los endocannabinoides (especialmente la anandamida) participan activamente en el proceso de la reproducción y el embarazo. La señalización endocannabinoide regula casi todos los eventos del embarazo y, en la mayoría de los casos, los resultados óptimos sólo pueden lograrse en presencia de niveles de endocannabinoides fisiológicos. Las enzimas y proteínas implicadas en la producción y la señalización de los endocannabinoides se expresan en el útero de mujeres embarazadas y no embarazadas, así como en la placenta a término. La FAAH es responsable de la conversión de la AEA a ácido araquidónico y existe profusa evidencia de que la intensidad y la duración de la señalización de AEA son controladas por su degradación, catalizada por la FAAH intracelular.

La actividad de FAAH, así como la expresión de su mensajero y de la proteína en linfocitos periféricos, han presentado niveles significativamente menores en las mujeres que han sufrido de aborto espontáneo. En un modelo murino, los ratones knock out de FAAH presentan parto prematuro. Sobre la base de estos estudios, proponemos evaluar también la expresión de la proteína FAAH, y su actividad en células de sangre periférica de mujeres embarazadas, como biomarcador de trabajo de parto pretérmino.

Nos proponemos estudiar un panel biológico para predecir el PP, que consiste en los niveles plasmáticos de progesterona, la expresión proteica de sus receptores nucleares y de la enzima 20α – HSD en células de sangre periférica, y la expresión y actividad de la proteína FAAH en las mismas células, medido en el segundo y tercer trimestre.

Restricción del crecimiento fetal y alteraciones placentarias

La restricción del crecimiento fetal (RCF) se define como la incapacidad del feto para alcanzar su potencial de crecimiento debido a un factor patológico. Su definición se basa en una combinación de medidas de percentil de tamaño y anomalías Doppler. La RCF es una de las complicaciones más comunes que enfrentan los obstetras y afecta alrededor del 9% de todos los embarazos. Es uno de los mayores factores de riesgo atribuibles de muerte fetal, presente en hasta el 30% de los casos. Los recién nacidos con bajo peso tienen un riesgo cuatro veces mayor de muerte perinatal y experimentan peores resultados de desarrollo neurológico en la primera infancia. También tienen tasas más altas de afecciones asociadas con la prematuridad, como el sindrome de dificultad respiratoria y la enterocolitis necrosante. El crecimiento deficiente en el útero no solo impone un riesgo para la salud en el período perinatal, sino que también puede «programar» para la enfermedad a largo plazo. El bajo peso al nacer se asocia con una mayor prevalencia de hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes, sindrome metabólico y dislipidemia. En la actualidad, no hay intervenciones farmacológicas, el único tratamiento para la RCF se basa en controlar el momento del parto para optimizar los resultados perinatales.

Lejos de ser considerada como una interfase de intercambio pasivo, la placenta debe entenderse como un órgano capaz de sensar y responder a los requisitos nutricionales, metabólicos, endocrinos y vasculares del feto. Una condición prenatal adversa puede afectar el desarrollo y la función placentarias e indirectamente alterar el crecimiento fetal. Estudios que investigan el proceso patológico de la RCF han apuntado a una función anormal de la placenta como un mecanismo común. Esta línea de trabajo propone explorar la fisiopatología placentaria asociada a la RCF, en un modelo de restricción fetal por administración de dexametasona prenatal. Investigar los cambios relacionados con la función vascular, el transporte de nutrientes, el metabolismo y el desarrollo y crecimiento placentarios. Asimismo, buscar intervenciones factibles para esta patología que en la actualidad no tiene profilaxis ni tratamientos.